申明：仅代表个人观点，不代表任何组织与单位
上篇探讨新冠疫苗研发进展以及为何上市前应通过大规模临床试验的推文刚发，阿斯利康/牛津大学的疫苗三期临床试验就因一位受试者发生了严重不良反应被暂停（现已恢复）。虽然试验暂停可能会导致疫苗的研发时间线退后，但显示了这项试验的执行人员在履行自己的职责，尊重科学也尊重参与的受试者，是让人安心的。反倒是同时出现的关于中国新冠灭活疫苗的一些“优异”描述让人大跌眼镜——灭活疫苗保护率97%，几十万人使用后无一例明显副作用、0感染。这些不是对疫苗的有效性与安全性的科学描述，有严重的误导倾向。更遗憾的是，这些描述是出自疫苗生产方的高层人员。希望在疫苗的有效性安全性评价上，无论中外都能尊重科学，不要有心无心地误导老百姓。保护率97%这个数字很亮眼，但很不幸，这个说法科学性0，误导性100。
这涉及到疫苗有效性是如何评估的问题。大家可以想一想什么叫有效的疫苗。打疫苗是干什么的？应该是为了让我们不得某个疾病吧，一般来说是指传染病。就是说用了有效的疫苗后，即便我们接触了传染源，却会因疫苗受到保护，不会感染疾病。
那保护率97%岂不是太好了，几乎100%可以保护我们不得新冠？很可惜，这个说法应该是把注射疫苗后产生抗体的几率和疫苗有效性搞混了。97%说的是使用者产生抗体的比例，并不能说明疫苗的有效率或实际保护作用。所以我说科学性0，误导性100。
为什么说是指产生抗体的比例？这不是我小人之心，下面这个截图是5月底时同一个灭活疫苗的新闻，里面提到了受试者体内产生了抗体，保护率100%。把产生抗体与疫苗有效性搞混在当时就发生了。
为什么不能把产生抗体的比例当作疫苗保护率或有效率？确实有的抗体可以起到清除病毒的作用，被称为中和抗体，像新冠康复者血浆里就有这样的抗体。但得明白，通过产生针对“外来户”的抗体来清扫门户是人体正常免疫反应。对于健康人来说，新冠疫苗是典型的从未谋面的“生客”，碰到后产生抗体是大概率事件。一个疫苗打了后如果连抗体都没弄出来，那基本可以黄了。可产生了抗体不代表疫苗有效、使用人就被保护了。以前两年失败的呼吸道病毒RSV疫苗为例。美国Novavax公司是做RSV疫苗研发的，这个疫苗临床试验中显示可以刺激人体产生抗体。但却在两个大型三期临床试验中失败，发现没有起到保护作用。所以我们不能把产生抗体与疫苗有效混淆。
新冠疫苗的报道往往只侧重是否产生抗体，抗体滴度多少，完全没有考虑到这些检测本身的局限。比如测抗体只能测某个时刻的情况，比较疫苗受试者与康复者体内抗体就应考虑这一点。与康复者相当甚至更高的抗体滴度只是某个时间点的结果，不代表这个抗体水平是恒定的，也不能直接解读为两者对新冠的免疫力一致。而且抗体只是免疫反应的一个方面。是否出现了长期记忆性的免疫细胞，不光是产生抗体的B细胞，还有T细胞免疫是否存在，这些都是影响疫苗效果的潜在因素。把抗体解读为免疫反应的全部不是严谨的科学。
如果产生抗体靠不住，疫苗的有效性、保护效果该怎么评估呢？有效性严格来说要区分是在临床试验这样良好的对照条件里取得的数据，还是在现实使用时统计出来的。一般而言，前者（三期临床试验）计算出来的由于是理想状况（对应efficacy），会比后者（对应effectiveness）高一些，但更符合疫苗本身的潜力（现实使用时没按计划接种等都会起干扰作用）。
以临床试验为例。疫苗有效性可以通过比较三期临床试验里疫苗接种组与对照组间的感染率（或别的疾病指标，HPV可以用宫颈癌发生率，新冠而言病毒感染率最直接也最重要）来计算。假设一个新冠疫苗的三期临床试验里，接种组里5%的人感染了新冠，对照组里是10%。那么相对于对照组，疫苗降低了50%的相对感染风险，有效率或保护率是50%。如果对照组10%感染不变，接种组只有1%感染，那是降低了90%的感染风险，有效率90%。
别觉得50%保护率很差，这是FDA给新冠疫苗划的线，有50%保护作用并安全的话就可以被批准上市了。灭活疫苗97%的数据不是上述说的有效性还有一个原因。这个有效性是要通过三期临床试验的结果来计算的——因为三期临床试验有足够的入组数，也有对照组可以来做计算。灭活疫苗的三期还在进行中，根本不可能有数据来计算有效性。
除了97%保护率外，几十万人使用后无感染也是个很“亮眼”的数据。这个数据能用来证明疫苗有效吗？
很遗憾，还是不能。可能你觉得奇怪，怎么几十万人用了都说明不了问题？美国的三期临床试验招募人数也就3万，凭什么3万能说明有效性，几十万反而不行呢？更何况，前面不也说有效性不也可以根据现实世界使用结果来计算的吗？算出来的还是effectiveness，比efficacy更难呢。
我们确实可以追踪疫苗在实际应用中的防护效果来评估有效性。比如每年的流感疫苗，科学家会根据实际疫苗使用与感染数据等来计算当年疫苗的有效性。但这种利用现实使用情况来评估药物有效性是要经过复杂的数据整理、分析、建模的，不是简单地说用药的人里无感染就是有效。这类分析可行的前提也是最重要的一点是药物使用组与非使用组间要有可比性。三期临床试验里，用药组与对照组的可比性在招募时就考虑到了，从性别、年龄、种族、有无其它疾病等各方面都要做到没有显著差异。从科学方法论上讲，就是我们尽量把别的能控制的变量都控制了，只留一个用药与否的变量，如果用药组与对照组的结果不同，就可以说是因为药物，而不是其它因素。
在真实世界里药物使用时，我们不可能像临床试验那样平衡分组——医生不能对来打疫苗的说，不好意思，最近来打疫苗的男的很多，我们现在得录入女的，所以你回家做非疫苗使用组吧。用药组与非用药组的可比性要靠数据的整理分析把关，否则两组间会有太多变量，无法得出可靠结论。
回过来看几十万人无一人感染这个数据。合适的对照在哪里？我们先看看疫苗使用人的特征，这些人本身感染的风险到底有多高，然后再找找能不能有合适的对照。几十万人有哪些人？根据新闻，包括了灭活疫苗生产商的员工、到高疫情国家地区的外派或务工人员。因为目前中国基本不存在本土感染以及传播的情况，国内疫苗厂的员工本身面对的新冠风险是极低的。这些人没有感染不奇怪。我们甚至可以找国内别的制药公司的员工来对比，那些员工应该没有打疫苗，有感染吗？那到疫情严重的国家地区的人员没感染是不是就能说明问题了呢？也不能。因为即便同样在疫区，不同人的行为习惯不同，也会造成感染风险有巨大差异。我们中国人的防护意识很可能比疫区当地人好很多。然后外派务工的人员一般是集中居住，接触的主要是一起出来的同胞，与当地人接触少，看着在疫区，其实主要接触圈和国内一样，在安全区。所以不能简单以这些人在疫区没感染就说疫苗起了保护作用。在这条新闻里被拿出来当对比的是海外留守员工，说这些人里有感染。这个人群是否可以作为外派人员的对照仍然是存疑的。因为留守员工与现在的外派员工是否有其它导致感染风险差异的因素未知。如留守员工是不是以当地人为主？或者在当地长期工作的同胞？这些人是否与当地人接触更多，从而导致有更高的感染风险？有这么多潜在的干扰因素，几十万人无一感染并不能说明疫苗的效果，反而是很有误导性。关于疫区不同人群的感染风险不一，美国不同族裔间的新冠感染差异也是个好例子。根据CDC统计，非裔与拉美裔的感染风险是白人的2.8倍。同样在疫区，为什么有这么大的区别？总不会白人天生自带疫苗吧。其实考虑社会经济因素就很容易理解这样的差异。相对白人，非裔与拉美裔更有可能从事高风险的服务性行业（收银员、餐厅服务员、劳动密集型的农业、肉类加工业）。在居住条件上，他（她）们更可能处于类似“群租”的境况。在这些因素的影响下，非裔与拉美裔感染的新冠风险比在同一个地区的白人高很多。
灭活疫苗几十万人使用的另一个结论是无一例明显副作用。这个说法也很值得商榷。
药物有副作用是很正常的，疫苗也不例外。像中国第一个进入临床试验的腺病毒疫苗，在一、二期临床试验中都有观察到副作用，或者说不良反应，比较常见的如发热。从疫苗的原理来考虑，疫苗是引起我们人体免疫反应的——像产生抗体就是免疫反应。在免疫反应的过程中伴随发热也很正常。看到类似不良反应并不意味着疫苗有问题。反倒是几十万人用了药物没观察到明显副作用让人生疑。就算是打生理盐水，几十万人也该有几个出现注射部位疼痛这类副作用。一句什么都没看到，只能让人担心是不是眼睛不太好。这种说法也会让公众对疫苗副作用有不合理的预期，使用后如果有任何不适都将导致信任丧失。药物不是不能有不良反应，需要关注的是不良反应有多普遍，以及严重的不良反应有多少。这涉及到药物的利害评价。有句俗话“是药三分毒”，可以帮助我们理解这一点。药的三分毒体现了不良反应不可避免，但剩下的七分不是毒，是起治疗作用的有益部分。算下来，健康收益（七分）大于风险——副作用（三分），这个药就能通过利害评估，是可以用的。怎么样算健康收益（benefit）大于风险（risk）不仅看药物的效果与副作用表现，还要考虑具体疾病与使用人群。治疗癌症的药物带个脱发的副作用问题不大，如果是祛痘的有这么个副作用那就很难混了。
对于给健康人用的疫苗，不良反应的宽容程度很低——用的人本来健健康康没病没灾的，用疫苗是预防疾病，弄出个大病就不划算了。由于安全性要求高，疫苗要通过招募人数多的三期临床试验来尽量找到哪怕概率很小的严重不良反应。像阿斯利康/牛津的疫苗，英国临床试验里一位受试者发生了横向脊髓炎，是严重的不良反应，必须评估不良反应是否由疫苗引起。为此整个试验要暂停，完成相关调查分析后再决定是否继续。这是正确的做法，显示了相关研究人员在履行自己的职责。阿斯利康/牛津的疫苗之前也发生过一起类似神经病变的严重不良反应。最后确认是患者有多发性硬化，在临床试验中才确诊，与疫苗无关。看着“剧情狗血”却很符合现实：招募了大量受试者后，偶然碰上严重“不良反应”的可能性很大。关键不在于不要碰到这些“明显副作用”，而是分析确认哪些与疫苗有关，哪些无关，这才是完善的疫苗安全性评估。从上面的分析可以看出，保护率97%，使用几十万人0感染无副作用的说法有严重误导性。更让人遗憾的是这些说法不是来自某个炒作的营销号，而是疫苗生产方的高层。类似“来源很正”的误导信息最近有些过于多见了。FDA局长在紧急授权使用康复者血浆治疗新冠的新闻发布会上也做了有严重误导性的描述。康复者血浆治疗的疗效并没有确凿的证据。FDA批准的依据是在一项住院病人的对比里，在同样使用了康复者血浆的病人中，用高抗体滴度血浆与低抗体滴度血浆的人比，相对死亡率降低了35%。注意因为没有不使用康复者血浆的病人做比，很难明确血浆疗法到底是否有益。FDA局长忽视这一重大缺陷已经很不应该了。但更荒唐的是在描述相对死亡率降低时，局长说如果给100个病人用血浆治疗，可以挽救35条人命。这完全不符相对死亡率的概念。相对死亡率类似我们之前说的疫苗降低感染风险，都是相对于对照组而言的。试验组相对于对照组的死亡率降低了35%，不代表绝对的死亡率降低35%。FDA引用的试验里，低抗体滴度血浆组死亡率是13.7%，高抗体滴度血浆组相对死亡率降低35%——死亡率是8.9%。给100个人用高抗体滴度血浆，假设低抗体滴度血浆组与不用血浆一样（注意是假设，说不定不用还更好也未可知），多救的是4.8条命，不是35条命——对照组死亡人数是总共就13.7，哪来35条命给你救？
如此正经来源的误导信息，表面上似乎是想告诉老百姓好消息。但实际上在短期是误导公众做出错误的判断，长期则是损害医药行业、政府监管机构的公信力，有百害而无一益。
一个普通人，没有学过免疫学、医学、药剂学等等，为什么愿意遵从专家意见、国家推荐，去接种一个疫苗？根基在于从制造商到监管机构各方多年努力取得的公信力。发布严重误导性的信息对于医药行业的公信力会是致命的。中国医药行业有一个无奈的现实，就是公众信任度低。同样的药，同一个病的疫苗，一说国产与进口，老百姓下意识里会在质量、可靠性上做区分。这种区别对待追本溯源，或许可以归咎到少数害群之马，几起国产药品质量不过关的情况，未必符合现状，扩大到所有国产药更是不合理。中国医药行业是急切希望改变这种“区别对待”的，但真要改变，起点不能立在误导公众之上。